4-氯-2,5-二氟苯甲酸(4-chloro-2,5-difluorobenzoicacid)是一种药物中间体，可用于合成促进胰岛素分泌、抑制血液中血糖浓度增加的药物，也可用于合成蛋白质激酶抑制剂的中间体，还可以合成一种异噻唑类衍生物，该物质是一种抗癌药的中间体。
制备[1-2]报道一、A.溴化
在装有球形冷凝管、温度计、电动搅拌器的5L三口烧瓶中加入水g，浓硫酸g(T≤60℃)，然后再加入对氟硝基苯90g(0.mol)，温度控制38～43℃，分批加入溴酸钾g(0.67mol)，反应时间约12小时。加料过程中，跟踪测样，当对硝基氟苯≤2％，产物含量在98％以上时，停止反应，冷却，加入水g，冷至40℃以下，静置分层，下层再水洗，弱碱洗，洗至中性。减压蒸馏得到3-溴-4-氟硝基苯g，产率78.7％，含量98％。熔点：57～59℃，1HNMR(CDCl3)δ(ppm)：7.29～8.46(m，3H)。
B.加氢还原
向干燥的高压釜中加入甲醇mL，3-溴-4-氟硝基苯g(0.mol)，镍粉15g。然后通入氢气，压力慢慢升至25公斤，温度自然升至80℃，不再吸收氢气，保温半小时，结束反应。降温放料，过滤，蒸去大部分溶剂，冷却结晶得到3-溴-4-氟苯胺g，产率89.8％，含量98％。熔点：34～37℃，沸点：～℃。
MSEI(m/e)，(M+)，1HNMR(CDCl3)δ(ppm)：3.60(brs，2H，NH2)，6.20～7.10(m，3H，Ph)。
C.氯化
在装有球形冷凝管、温度计、电动搅拌器的5L三口烧瓶中加入3-溴-4-氟苯胺g(0.mol)，N，N-二甲基甲酰胺mL，再把温度升到40℃，分批加氯代丁二酰亚胺g(1.88mol)，反应温度控制在40℃(不能太高，否则会产生焦油)，跟踪测样含量至90％，停止反应，水洗过滤得6-氯-3-溴-4-氟苯胺湿品g，含量92％，再用70％的甲醇水溶液重结晶含量到98％。
D.重氮化及氟化
在反应瓶中加入6-氯-3-溴-4-氟苯胺g(2.28mol)，盐酸g，水g，升温75℃溶解，再降温5℃以下滴加亚硝酸钠的水溶液(亚硝酸钠94g，水g)，滴完后保温30分钟，再加入氟硼酸，搅拌1小时，抽滤得固体氟硼酸盐，烘干。在无水反应瓶中投入间二氯苯mL和上面制得的氟硼酸盐，搅拌下升温～℃分解，会有大量的白烟冒出，反应直至只有少量白烟冒出，取样分析产品峰20％停止反应，减压蒸馏，精馏得4-氯-2，5-二氟溴苯g，产率50.5％，含量≥94％。
E.目标物的制备
5L无水四口瓶中投入四氢呋喃78mL，镁丝11g，碘1.7g，先加部分4-氯-2，5-二氟溴苯45.6g(0.mol)，用吹风机加热引发反应，待颜色变浅之后(引发后四氢呋喃会逐渐沸腾)，温度控制至40～50℃下，再滴入其余的g(3.69mol)的4-氯-2，5-二氟溴苯的.9mLTHF。加完后T＝50℃保温2h，直到无原料时为止，降温至0～5℃，慢慢通入二氧化碳，温度控制10℃以下，通到温度不再上升为止，再通30min，用浓盐酸调到强酸性PH＜1，蒸出THF后把料倒入水中析出，得固体，碱溶，用CH2ClCH2Cl萃取两次，酸析后，得最终产物4-氯-2，5-二氟苯甲酸g，产率80％。含量98％。熔点：～℃。
1HNMR(DMSO-d6)，δ(ppm)，10.33(brs，1H)，7.72(dd，J＝9.1Hz，J＝6.2Hz，1H)，7.22(dd，J＝9.1Hz，J＝5.6Hz，1H)。
报道二、2-氯1,4-二氟苯(2)的合成
2,5-二氟苯胺(g,1.0mol)加至2L的四颈瓶中，同时投入mL的盐酸和mL水，在80～90℃搅拌1h成盐后，降温至0～5℃，滴加由NaNO2(72.0g,1.04mol)溶于mL水中形成的溶液，控制滴加速度，使不产生大量红棕色二氧化氮气体为宜。滴加完毕后保温0.5h,滤去少量固体杂质，低温保存备用。在另一个5L的四颈瓶中加入Cu粉(38.1g,0.60mol),搅拌下加入浓盐酸(mL),加毕升温滴加上述重氮液，控制反应温度在70～90℃,滴加完毕后在80℃左右保温1.5h。降温至50℃左右分层后倒去上层水溶液，添加水(约mL)升温，水蒸汽蒸馏出油状粗品。无水硫酸镁干燥后分馏，收集～℃的馏份，得无色透明液体2(81.3g,以2,5-二氟苯胺计摩尔产率为54.7%),纯度99.23%(GC法)。1HNMR(CDCl3),δ/×10-6:7.0～7.3(s,3H,Ar-H);MS,m/z:(分子离子峰),,93,74,63。
2,5-二氟-4-氯溴苯(3)的合成
2(.5g,1.0mol)、无水三氯化铁(4.9g)和碘粒(1.0g)加入带干燥管的2L的四颈瓶中，搅拌下升温至50℃时滴加先少量经浓硫酸干燥后的溴素，若发现有溴化氢气体放出则说明反应已成功被引发。控制在30℃左右滴加完溴素(共g,1.13mol)。加完后保温5h左右结束反应，此时原料剩1%左右、二溴物有1%～2%左右(GC),3的含量为95%(GC)左右。降温，向烧瓶中倒入水(3×mL)洗涤，再用饱和NaHSO3水溶液(3×mL)洗涤去除过量的溴素后得粗品。无水硫酸镁干燥后减压精馏，收集28～32℃/10kPa的馏份，得无色针状晶体3(.7g,以2计摩尔产率为81.6%),纯度99.12%(GC法),mp52.1～53.8℃。1HNMR(CDCl3),δ/×10-6:7.03(m,1H,Ar-H),7.41(m,1H,Ar-H);MS,m/z:(分子离子峰),,,,97,81。
4-氯-2,5-二氟苯甲酸(1)的合成
在强烈搅拌下把THF(mL)、3(11.5g,0.05mol)、镁丝(24.5g,1.05mol)和I2(2g)加到带干燥管的2L四颈瓶中，电吹风加热引发成功后，在25～30℃时滴加溶解在THF(mL)中的3(.5g,0.95mol)。加完保温2h后降温到0℃以下缓慢通入CO2气体，此时剧烈放热，控制温度等温度不再上升后，撤去冰-盐水浴在10℃以下继续通入0.5hCO2气体后结束反应。在此温度下用10%(质量分数)盐酸调至pH值1酸化，静置分取油层，水层用甲苯(3×50mL)萃取。合并油层，减压蒸除油层中大部分溶剂后得固体粗品。用5%(质量分数)的氢氧化钠水溶液溶解固体粗品，甲苯萃取(3×70mL)该溶液去除有机杂质，水层用活性炭脱色，再用10%(质量分数)盐酸调节水层pH1析出固体，抽滤、水洗、烘干，得白色固体1(.1g,以3计摩尔产率为69.1%),纯度为99.16%(HPLC归一化法),mp.3～.6℃(文献：～℃)。1HNMR((CD3)2SO),δ/×10-6:7.82(m,2H,Ar-H),13.75(w,1H,-COOH);MS,m/z:。#医药中间体#
参考文献[1][中国发明，中国发明授权]CN745659.94-氯-2,5-二氟苯甲酸的制备方法
[2]赵昊昱.4-氯-2,5-二氟苯甲酸的合成[J].化学世界，1,52(01):30-32+45.DOI:10.19/j.cnki.-.1.01..