两者最本质的区别是原料。威士忌是谷物蒸馏酒，常见原料是大麦、黑麦、玉米，而制作白兰地的原料是水果，常见有苹果、梨子、樱桃和葡萄。此外，两类酒的陈年工艺有少许差别，威士忌的陈年通常在橡木桶中进行，而白兰地的陈年容器除橡木桶还有不锈钢、玻璃制品也是主流，另外也有用非橡木木材所制的酒桶的（早期苏格兰威士忌的陈年用桶也是杂木桶）。
至于糖化、发酵、蒸馏，威士忌、白兰地，甚至还可以加上朗姆酒、伏特加，没有本质区别，西方酿酒工业没有发展出酒曲，谷物酒依赖作为辅料的谷物壳上生长的酶参与糖化，所采用的工艺是在容器内部，如：木桶、不锈钢罐（陶坛、水泥罐内发酵现在主要用于葡萄酒生产，但是比较少见，早期欧洲也有利用岩石上天然形成的具有一定深度、容积的坑洼来酿酒的方法，现在则极其少见且多用于葡萄酒生产），进行液态糖化、发酵，因此西洋谷物烈酒与水果烈酒的糖化（水果含有果糖，不必经过糖化步骤）、发酵工艺没有本质区别（液态发酵生成酒精，野生酵母或者人工提取的酵母液参与发酵而非酒曲（元代中国地区生产的葡萄白兰地用酒曲发酵））。
白兰地蒸馏以柱状蒸馏器和夏朗德蒸馏器（壶式蒸馏器的一种）为主，威士忌蒸馏多采用柱状蒸馏器和蒸馏釜（壶式蒸馏器的一种），但是美国的精馏烈酒（craftspirit或者craftdistillery，可以按精酿啤酒的概念去理解）行业则多用一种下半身是短小的不锈钢制柱状底座、上半身为铜质无釜身的具有壶式蒸馏器特征的蒸馏设备来制作威士忌、白兰地、朗姆酒、伏特加和金酒，因此威士忌与白兰地的蒸馏工艺也没有本质区别。
单一麦芽威士忌是威士忌酒项下的小类，干邑、雅文邑也是白兰地项下的小众类型，倘若将威士忌与白兰地的区别视为单一麦芽威士忌与干邑或者雅文邑的比较，那是管中窥豹、以偏概全了。
回答人“明鉴品酒”，用知乎引流作