来源：ChemicalBook
背景及概述[1-2]
3-(4- ) 是卡格列净(canagliflozin)中间体。卡格列净的商品名为Invokana，由强生公司研发的新型SGLT2抑制剂，用于治疗Ⅱ型糖尿病，年3月29日，美国FDA批准了强生Invokana片(canagliflozin)用于治疗2型糖尿病成人患者；年9月，卡格列净获得了欧洲药品管理局(EMA)批准用于治疗成人2型糖尿病。
3-(4- ) 还是五氟利多的中间体，五氟利多为白色或类白色结晶，熔点-℃，易溶于氯仿、 、热乙醇，微溶于石油醚、水和稀 。临床上常用于治疗各型精神分裂症，更适用于病情缓解者的维持治疗。
制备
报道一、
在ml反应瓶中加入 50ml，加入 10.6g(0.11mol)、无水三 铝14.7g(0.11mol)，在冰水浴中使反应液搅拌均匀，缓慢滴加 酸酐10.1g(0.1mol)的 溶液ml，滴加完毕，缓慢升温至回流，反应2小时。反应完毕，加入水ml，冷却至0℃，加入浓 ml，室温搅拌1小时，静置分层，有机层依次用饱和 氢钠水溶液和饱和盐水给ml洗涤，减压浓缩至干，HPLC检测纯度98.0％，用 重结晶纯化得3-(4- ) 16.3g，收率83％。HPLC检测纯度99.8％，邻位取代副产物含量为0.03％。
报道二、
在装有机械搅拌器、冷凝管、温度计的ml三口反应瓶中，加入17.1g(0.mol)丁二酸酐，g(1.09mol) ，搅拌溶解。一次性加入60g(0.mol)无水三 铝，搅拌，于50℃搅拌反应5小时，加入重量浓度为10％的 ml分解25分钟；
水蒸气蒸馏回收 ，搅拌冷却结晶，析出固体产品，过滤，滤饼用ml水洗三次，抽干，干燥得粗品 (2)32.4g，用体积浓度为50％的乙醇ml精制，得精品3-(4- ) 26.1g，收率78.2％，熔点-℃，含量97％；
应用[2]
3-(4- ) 制备五氟利多的方法如下：
(1)4-(4-氟 )丁内酯(3)(简称丁内酯)的制备：
在装有机械搅拌器、冷凝管、温度计、滴液漏斗的ml三口反应瓶中，加入3-(4- ) (2)15g(0.mol)和乙醇ml，搅拌溶解；
于30℃滴加 硼钾乙醇溶液(9g 硼钾+60ml乙醇+90ml水)，滴毕，搅拌反应4小时，室温静置过夜；
次晨过滤不溶物，滤液用 调PH至1.5，蒸馏回收乙醇，蒸馏液冷却到室温，用20ml氯仿提取一次。
分取氯仿，用5％ 钠溶液洗涤，常水洗到中性，分尽水，氯仿用无水 钠干燥。常压蒸除氯仿后得淡黄色油状产品，收率95.5％，含量99％以上。
(2)4,4-双(4-氟 ) (4)(简称 )的制备：
在装有机械搅拌器、冷凝管、温度计、滴液漏斗的ml三口反应瓶中，加入76.5g ，搅拌下加入粉状无水三 铝12.5g(0.mol)，滴加丁内酯 溶液[丁内酯14g(0.mol)+ 14g]，15℃下反应3小时。 量共计90.5g(0.94mol)， 76.5g(0.8mol)；
反应毕，将反应液滴加到ml重量浓度10％的 中，静置分层。分取 层(上层)，水汽蒸流回收 。蒸馏液用氯仿提取(30ml×2)。合并氯仿提取液，用10％氢氧化钠提取(30ml×2)，合并碱提取液，用浓 (27ml左右)调PH1-2，再用氯仿提取(30ml×2)，氯仿层用水(30ml×2)洗涤，分取氯仿层，用无水 钠干燥。常压蒸馏回收氯仿，真空抽干得淡黄色或橙红色油状产品，收率90.8％，总酸含量95％以上，产品红外光谱cm-1峰显著大于-cm-1。
(3)1(或称N-)-[4,4-双(4- )丁 ]-4-(3-三氟 -4- )-4-哌啶醇(6)(简称 物)的制备：
在装有机械搅拌器、冷凝管、温度计、滴液漏斗的ml三口反应瓶中，依次加入 (4)17.8g(0.mol)、氯仿ml和三乙氨7.6g，滴加氯 溶液8.1g(0.mol)，滴毕，0℃反应1小时；
(4)反应毕，加入哌啶醇(ⅩⅦ)20.9g(0.mol)，于40℃反应6小时，然后加水分解20～40分钟，静置分层；
分取氯仿层(下层)，用重量浓度为5％的氢氧化钠溶液洗涤(ml×3)，10％ 洗涤(ml×2)，水洗到中性，无水 钠干燥。常压蒸馏回收氯仿，真空抽干，加入ml混合溶剂[苯和石油醚(60-90℃)]，0.5g活性碳，搅拌加热到微回流脱色30分钟。趁热过滤，搅拌冷却结晶。过滤，通风干燥得类白色或浅米色粉状产品，m.p-℃，收率84.8％。
(5)五氟利多原料药(Ⅰ)制备：
在装有机械搅拌器、冷凝管、温度计、 钙干燥管的ml三口反应瓶中，加入ml无水 ，2.4g(0.mol) 铝锂，开动搅拌，加入20g(0.mol) 物(6)，加毕，38℃反应6小时。
反应毕，加入4.2ml水分解25分钟，然后加入5.4ml重量浓度为20％的氢氧化钠的溶液分解20分钟，在用14.2ml水分解15分钟；
将分解物过滤，滤液( )用无水 钾干燥。过滤，滤饼用少量 洗涤。将滤液和洗液加入蒸馏瓶中，常压蒸馏回收 ，真空抽干，加入ml混合溶剂[氯仿：石油醚(60-90℃)＝1:4，重量比，搅拌加热回流溶解，趁热过滤，滤液在10℃左右静置结晶，待自然析出结晶后冷冻-5℃过夜，过滤，滤饼用所述的混合溶剂洗涤，抽干，于70℃常压通风干燥至恒重，得白色结晶产品五氟利多原料药(Ⅰ)，m.p-℃，收率81.5％。#医药中间体#
参考文献
[1][中国发明,中国发明授权]CN20590.4卡格列净中间体合成方法
[2][中国发明]CN201664254.5五氟利多的制备方法