有机化合物的结晶之蒸发结晶8185

8.简介

通过蒸发或蒸馏增加浓度是增加过饱和度和诱导结晶的一种常用方法。因为蒸出溶剂需要一定的时间，所以这天然的是一种半间歇操作。半连续或连续操作也是可能的。蒸发或蒸馏可以在常压下进行，或当溶质稳定性与所需的常压蒸馏温度不相容时，在减压下进行。蒸发过程的一个主要优点是可以和其它工艺操作结合，以降低设备需求和时间周期。另外，在一些情况下，它可以在不添加第二种溶剂的情况下完成结晶，从而避免溶剂分离和回收的成本。可能实现的一些工艺优点如下：

·将溶剂变化和同时的结晶结合在起来

·将反应、挥发性副产物的去除和同时的结晶结合起来

·与冷却结晶的结合

与反溶剂结晶的结合

这些操作有点必须与下面章节讨论的缺点一起进行评估。这些缺点可能包括：

·控制平均粒径和粒度分布困难

·确定播种点困难

·放大的不可预见性

·批次之间性能的不一致

图8-是与饱和溶解度有关的浓度-时间路径。在初始浓度A点，溶剂移除知道浓度穿越与平衡溶解度线的交点B，此时结晶可能发生。然而，在大多数情况下，结晶实际上发生前需要一定程度的过饱和度，这取决于亚稳区宽度、有没有晶种和其它因素，比如混合、气泡生成和杂质水平。结晶一旦开始，溶液浓度可能有不同的路径。假设结晶开始于C点，C与E点之间的路径依赖于：（）蒸馏速率，（）晶体表面积，（3）二次成核速率和（4）内在晶体生长速率。没有结晶发生时，溶液浓度可能达到最终整体浓度D。

图8-还显示了其它浓度路径（B-C＇-F，B-C＂-F）。结晶可能在不同的浓度C＇和C＂开始，这取决于上面提到的因素。一旦结晶开始，结晶开始C＇或C＂和结束（E、F或G）之间实际达到的过饱和度——图示实际浓度曲线与饱和曲线（B-E-F-G）的偏离——取决于晶种面积，内在晶体生长速率和二次成核。另外，如果浓度曲线超过了亚稳区（高于C＂），可能会发生油析、团聚或广泛的成核。这些问题在第5章讨论，过饱和度超过亚稳区的任何结晶操作都可能发生这些问题。

8..增加溶解度

两个因素使这些简单的陈述复杂化了。它们是溶质和杂质浓度增加引起的蒸馏温度升高的影响。特别是杂质会显著增加溶质的溶解度。它们也会通过阻塞或抑制在生长表面的结合或降低成核速率来降低内在生长速率。这些影响由图8-中曲线H-E表示。随着蒸馏进行，溶解度增加了。在极限情况下，晶体一形成就随温度升高而熔化。

因杂质浓度增加引起的溶解度增加会导致相似的平衡变化，但在一些情况下，影响会大得多。在极限情况下，当残留溶剂浓度降低到临界值之下时，溶质会溶解或凝固，这取决于熔点和杂质影响。这种情况经常用于实验室制备中更换溶剂，被称为浓缩至干。这显然不是在搅拌罐中能放大的操作。具有很小间隙或刮膜转子的特殊管状蒸发可用于这些情况，并已成功由作者用于浓缩，但不同时用于结晶。

曲线B-E是可能形成的实际浓度曲线。显然，因平衡溶解度增加，一部分收率损失了。

8..溶解度降低

杂质较不常见的影响是降低了溶质的溶解度。这种影响可以归因于高浓度的杂质在现存条件下不会析出或温度超过了其熔点。从而溶剂溶解溶质的能力降低了，导致了溶解度的降低。在水系统中，这种影响会由高的无机盐浓度引起，这被称为盐析。

8..3溶剂变化

蒸发操作的一个常见变化是蒸除原来的溶剂，加入第二种溶剂降低溶质的溶解度。这可以在间歇或半连续模式下完成。溶解度会随蒸馏进行而降低，系统在第二种溶剂中变得更浓。过饱和度因不同溶剂组成中平衡溶解度的变化而产生。温度也会因此升高或降低，这取决于溶剂的沸点。

上面的所有控制因素和第二种溶剂（也称为反溶剂）加入点的局部浓度梯度一样都是问题。第9章会讨论反溶剂添加这个关键点。那一章也会讨论以反溶剂悬浮液引入晶种的方法。这种方法在这里也是有用的。

溶剂的变化可以通过平衡蒸馏速率和第二种溶剂的进料速率，在基本很定的体积下操作。在这种情况下，如图8-3所示，溶液浓度曲线会非常类似于冷却结晶。原有溶剂的剩余量为横坐标。蒸发在A点开始，同时反溶剂开始加入以保持恒定的体积。通过选择正确的蒸发速率和在B点播种，浓度会非常靠近平衡饱和线，并在D点结束。如果蒸发太快或播种延迟了，浓度会超过亚稳界限（C点），接着从C到D。下面给出的粒子强调了蒸馏对过饱和度和粒度分布的影响。

蒸馏作为诱导结晶的方法的一个主要困难是成核的控制。影响成核的因素包括可能很大的局部浓度和温度梯度，这是由在加热表面和气泡离开液体表面的气-液界面上蒸气的产生引起的。局部浓度会高于亚稳区的界限，从而引起局部成核速率的增加。最终平均粒径和粒径分布更难预测。这些结果都受蒸馏速率、壁温、气体脱离、气泡分布和上面讨论的因素的影响。

蒸馏在产生过饱和度上可以类比于冷却速率，也许能使用相似的方法控制是蒸发速率与可用的生长表面积相匹配。然而，壁面和蒸气脱离对局部浓度的影响会造成过量的成核，从而无法达到一个可预测的生长速率。其它难以控制的因素如下：

·蒸发表面和加热壁面上产品垢层的积累（参考下面8.5.节）

·因局部过热造成垢层产品的分解

·因局部过快成核和生长造成杂质或溶剂的包藏

·蒸发期间播种点的确定

·因悬浮液浓度增加造成整体混合差

·泡沫（细料存在时会增加）

与成核和生长控制相关的所有问题都在放大中加剧了，从而增加了得到不可预测的粒度分布和其它物理属性的风险。这些放大问题的原因包括：

·加热比表面积降低

·相对蒸馏速率降低或更高的夹套/盘管温度

·单位体积蒸气蒸发面积降低——泡沫增加

·混合周转时间增加

·因混合速度、剪切、微观和宏观混合变化引起的二次成核变化

这些因素可能对粒度分布有相互矛盾的影响。它们难以量化，是系统特性，主要依赖于溶质的结晶特性。因此实验室结果与中试结果，从中试到生产规模会有很大不同。

这些控制问题的净结果是溶剂蒸发结晶可能能满足中间体的要求，此时粒径分布和其它物理因素的控制不是一个重要的问题（对下游过滤等操作可能是个例外）。但是，对原料药来说需要控制这些属性是关键的，这种方法被证明是不符合要求的。

半间歇和连续操作蒸发结晶都可以在多种设备中进行。这些系统的讨论能在一些参考文献中找到，包括Myerson(00,第0章)和Mullin(00,第7章)。它们用在化学工业需要高生产率的一些领域，这些专门的设计能够达到高生产率的要求。

我们在制药工业的经验局限在标准搅拌罐中的半连续操作，如图8-4所示。这些搅拌罐可能在常压或更常见的减压条件下操作，真空泵是最普遍的真空来源。

如上面讨论表明的，这些应用可能遇到放大时控制困难的问题。搅拌桨类型和能量输入难以确定，因为提供足够循环而不破坏晶体与过量的剪切或过量成核是相互矛盾的，正如第6章讨论的。

8.5.传热

除了这些标准的结晶问题，蒸发结晶器必须在壁面具有足够的循环，保持夹套流体与釜内物料足够的温差传热以满足蒸发速率的要求。这个问题会因壁温的限制而复杂化，有机化合物的温度不稳定性限制了壁温的选择。结晶物料在容器壁上形成壳会使这些问题更加严重，这会降低热通量，同时物料可能分解。

夹套温度的可能限制会妨碍像带压蒸气这样常用夹套介质的使用。一个选择是某个温度下的热水或传热流体，以符合物料分解温度限制的要求。这些流体相比蒸汽会降低夹套一侧的传热系数。

另一种选择是减压下的蒸汽，这很容易由一个真空泵得到，它可以用于夹套温度限制约60℃的情况下，同时保持良好的壁传热速率。

8.5..分离夹套容器

最小化壁面分解的可能最重要和最容易实现的设备设计是只在容器底部部分使用夹套。这可以只使用较低的夹套或更普遍的使用分离的夹套以提供多功能。分解在沸腾表面上的避免特别严重，这时液体都会蒸发，留下化合物残留继续干燥，使其暴露在夹套最高温度下（烘烤）。

在设计和操作上防止这些可能的产品损失和杂质污染相关的严重问题的最好方法是始终避免在靠近沸腾表面或其上方供热。这对物料溶剂减少和壁面烘烤可能很严重的情况特别重要。

分离夹套设计可用于几乎所有容器中，增加的成本可被防止上部壁面分解的损失抵消。另外，通过限制临界液-气界面的暴露，可以提高液面下加热表面流体的温度，增加的驱动力可以补偿总传热面积的降低。

8.5..外部热交换器和内部盘管

在一些情况下，要求的蒸馏速率需要通过一个热交换器的强制循环来达到，如图8-5所示。这种设计能通过提供更多表面积（相对夹套）和更高传热系数而在最小温差下达到更高的热量输入。然而，晶体会在泵中遭受额外的剪切应力，在热交换管表面也可能会结壳，从而限制了将这种设计用于稳健系统。

内部盘管也可通过提供额外的表面积而增加传热。然而，盘管表面可能结壳，并且难以清洗。

8.5..3蒸发的替代选择

对于温度不稳定性的极限情况，蒸发浓缩方法可能是不可行的，因为在可行的最低压力下的蒸馏温度也是高的（比如，在5℃下蒸馏水是可能的，但这个温度对所需的很长时间来说也是高的）。浓缩的替代方法是水系统的反渗透法和一些分子量截留与讨论的化合物匹配的膜系统。显然，这些系统操作室要防止结晶。例-是温度限制很严格的一个抗生素的例子。

8.5.过度浓缩

潜在的最有害的操作错误是过度浓缩。随着溶液或晶体悬浮液中固体浓度的增加，粘度和温度会增加。这种情况在残留体积到达搅拌桨区域，甚至可能在极端情况下低于搅拌桨时最有可能发生。达到临界浓度的可能影响包括：

·整个物料凝固

·溶质分解

·混合组件的损坏

在极端情况下，温度会增加到加热流体的温度，残留物料开始分解放热，引起容器灾难性故障。

防止这种事件发生的测量包括：

·确定分解起始温度

·将加热流体温度限制在此温度下一个安全余量内。

·规定控制措施以侦测接近临界的温度、浓度或体积极限。

·规定这个温度、浓度或体积达到时的停机程序（通过冷却而不是关掉真空）

8.5.3蒸发和冷却的组合

除了蒸发和添加反溶剂的常见组合，蒸发经常与冷却组合以得到最大收率。在一些情况下，溶质在浓缩期间不会结晶，可能因为在高蒸馏温度下的溶解度高于溶液浓度，或亚稳区很宽允许高过饱和度。在这些情况下，当浓缩结束，冷却开始时，第7章讨论的冷却问题变得很重要。冷却高过饱和度的溶液会很容易出现油析、团聚或沉淀。

在大多数情况下，浓缩期间结晶就发生了，本章概括的预防措施将是有用的。

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